Ziopharm公司3500万美元授权第三代睡美人CD19特异性CAR-T细胞疗法丨医麦黑科技
今天是2018年12月21日
农历冬月十五
医麦客：睡美人CAR-T
2018年12月21日/医麦客 eMedClub/--Ziopharm和TriArm昨天宣布,将创办合资公司Eden BioCell，以在中国（包括澳门、香港、台湾）和韩国进行睡美人CAR-T疗法的临床和商业化开发。根据协议条款，TriArm出资3500万美元，Ziopharm授权第三代睡美人CD19特异性CAR-T细胞疗法。对于Eden BioCell，双方各持股50%。
Ziopharm首席执行官Laurence Cooper博士表示，“在中国地区推进睡美人平台是我们临床发展和业务发展战略的关键部分”。 基于睡美人平台，可在两天甚至更短时间制造CAR-T细胞，表达CD19特异性CAR、膜结合白细胞介素-15（mbIL15）和一个控制开关。
Laurence Cooper
（图片来源：youtube.com）
围绕这样一个新闻，小编接下来将从三点展开：
1．中国在CAR-T细胞治疗领域的研究角色和商业角色
2．睡美人CD19特异性CAR-T细胞疗法
3．CAR-T可能的发展趋势和走向
截止至撰稿前，全世界已有近740项CAR-T临床研究，且美国和东亚占了大部分，分别是302、238项。而在东亚中，中国的224项占了94%。
从这些直观数据，我们可以看到中国已然是CAR-T临床试验以及研究的一个大国，研究投入和实力都不容小觑。而我国作为人口大国，又必然是药企和生物公司商业开发的必争之地。可以说，中国在CAR-T细胞疗法的研究和商业开发中，都扮演着重要角色。
CAR-T临床研究的世界分布
（图片来源：clinicaltrials.gov）
CAR-T临床研究在东亚的分布
（图片来源：clinicaltrials.gov）
“睡美人” 转座系统是Tc1/mariner 转座子超家族中的一员，已经沉寂了一千多万年，直到1997年，Ivics等才揭示了其转座活性。转座时转座序列和转座酶，类似于“剪切粘贴”的方式，转座子载体系统转座时可携带一段外源DNA 序列，利用这一特性可以用于转基因、基因筛选及基因治疗等领域具有很好的应用前景。它能在体外培养的大多数脊椎动物的细胞中发生转座，介导外源基因的稳定整合和长期表达，可以说是除了慢病毒、逆转录病毒制备CAR-T之外的另一种非病毒的基因转染新方法。
在过去的十年中，SB转座子已经发展为非病毒载体，用于将基因引入脊椎动物的基因组中并用于基因治疗。目前已有睡美人转座子系统在体内应用、体外应用的临床前模型，而在临床试验中，睡美人基因传递系统正被广泛地用于治疗晚期B细胞CD19阳性急性白血病和淋巴瘤。来自病人的数据反映，基于第二代的嵌合抗原受体修饰T细胞的基因治疗对于耐药性B细胞急性淋巴细胞白血病的有效率高达90%，而对于耐药性B细胞淋巴瘤的总体有效率则高达70%。
睡美人CAR-T技术
（图片来源：ziopharam官网）
睡美人（Sleeping Beauty）技术的设计原理是在T细胞上共同表达CD19特异性嵌合抗原受体（CAR）-膜结合IL-15和一个安全开关。其产生的基因修饰的CAR +和T细胞受体（TCR +）可以靶向血液癌症中的特定抗原和实体瘤中的新抗原。该技术最大的亮点有两个，一个是是非病毒方式进行操作，提高了安全性，另外使用该技术可以“非常快速”的制备CAR-T细胞。
目前的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗的主流方式是需要使用基因疗法对T细胞进行修饰，并在患者体外繁殖。Ziopharm对“睡美人”的目标是消除在体外培养T细胞的需求。这将加速治疗并降低成本。
P-O-C mbIL15-CAR-T 原理
（图片来源：ziopharam官网）
对CAR-T不断的研究深入，研究者们愈发关注其安全性、有效性以及可控性。以下将结合CAR-T的特点和局限讨论其可能的发展趋势与走向。
1.CAR-TCR组合疗法
CAR靶向肿瘤细胞表面抗原。为了解决抗原逃逸，CAR T细胞疗法有时候会使用双抗原识别受体来靶向肿瘤细胞，但是肿瘤细胞的高突变性使其仍然能够舍弃能被识别的抗原从而实现免疫逃逸。而TCR可靶向肿瘤细胞内部的肿瘤特异性抗原（包括肿瘤DNA随机突变形成的新抗原），可提供更具选择性的免疫应答。
CAR-T细胞通常在肿瘤外部识别杀伤，这也是其在实体瘤中疗效较低的主要原因；而表达TCR的T细胞通常侵入肿瘤内部。如此看来，CAR-TCR组合疗法或可帮助增强免疫应答。
June教授也认为CAR和TCR可组成组合疗法。肿瘤对这两种疗法产生抗性的机制不同——肿瘤通过丢失MHC来逃避TCRs，而对CAR-T细胞的逃逸是通过丢失靶向抗原来完成。就算肿瘤细胞同时产生两种抗性， CAR-TCR组合疗法也可发挥其有效性。
2. CAR-检查点抑制剂的装载疗法
针对肿瘤细胞免疫逃逸的问题，需要让免疫系统识别到更多的肿瘤抗原。而恰当方式的CAR-T与检查点抑制剂联用或许是一个不错的选择。
正如Brentjens 与Eureka共同撰写的一篇关于 “装甲”CAR-T细胞产生PD-1抑制剂的论文中描述的，“装甲”CAR-T细胞变成了一个“微型药房”， PD-1抑制剂直接给药毒性较大，但在靶向肿瘤的过程中由T细胞以中等剂量产生可能是安全有效的。
3. 更精确的控制方式
很多接受CAR T细胞疗法的患者都面临着因细胞因子释放综合症而威胁到生命的问题，所以需要在必要的时候阻断T细胞的活性。目前已经有一些设计的CAR T系统被用来提高它的可控性、灵活性、特异性。
比如设计药物诱导型的ON/KILL开关来调控CAR T活性；将胞外抗原识别模块和胞内信号模块分开来增强其灵活性；使T细胞同时表达两个不同的嵌合抗原受体增加对肿瘤识别的特异性。
还有基于组合生物学的方法，使能够对T细胞的激活反应进行微调，可以感知并且逻辑响应多种抗原信号。这些特点在对抗信号衰减，避免过度的T细胞激活反应，并且增强肿瘤识别特异性方面具有重要的意义和应用价值。
4. 通用CAR-T
传统的CAR T设计包含一个scFV（抗体单链可变结构）和细胞内信号结构域（CD3z和共刺激结构域）。但这种固定化设计使得每次都需要重新改造T细胞才能使其实现新的功能。在不需要进一步进行基因改造的前提下靶向多种肿瘤抗原，对此已有发表于cell的SUPRA CAR系统作了尝试，并取得了成功。
肿瘤免疫不是一件容易的事，研究者们在一步步探索向前的同时，新的思路和突破将等在眼前。
参考出处：
https://globenewswire.com/news-release/2018/12/19/1669348/0/en/Ziopharm-Oncology-and-TriArm-Therapeutics-Establish-Joint-Venture-to-Develop-and-Commercialize-Sleeping-Beauty-CAR-T-in-China-Taiwan-and-Korea.html
https://ziopharm.com/
https://clinicaltrials.gov
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